Forschungszentrum Karlsruhe - Wissenschaftliche Berichte - FZKA 6884
CD44
function as a growth factor co-receptor
Linfeng
Chen
Abstract
CD44
is a family of broadly distributed trans-membrane glycoproteins that are
involved in a variety of physiological and pathological processes.
CD44 splice
variant proteins containing exon v6 encoded sequence have been implicated in
tumour metastasis. The work presented in this thesis shows that CD44 isoforms
containing exon v6 encoded sequences act as coreceptor for the c-Met receptor,
a tyrosine kinase receptor that is involved in growth control and invasive
growth. The c-Met receptor and its ligand hepatocyte growth factor (HGF) have
also been implicated in tumour metastasis. My results show the cooperation
between CD44, HGF and c-Met. A CD44 isoform containing variant exon v6 encoded
sequences is strictly required for c-Met activation by HGF/SF in rat and human
carcinoma cells.
In a
non-metastatic cell line BSp73AS cells which only expressed CD44 standard form,
HGF can not activate c-Met. Upon transfection with the CD44 bearing v6 encoded
sequences, the cells become HGF inducible. Antibodies against two CD44 exon
v6-encoded epitopes inhibit autophosphorylation of c-Met. The CD44 isoform is
required for the assembly of signalling complex containing at least HGF, c-Met
and CD44 v6 bearing isoform.
Furthermore,
this growth factor co-receptor function could be a more general mechanism. I
have investigated the involvement of CD44 isoforms in the signalling by the EGF
receptor family. My results show that HB-EGF, EGF and Amphiregulin activate
their receptors in a CD44 dependent manner. CD44 v6 specific antibodies can
interfere with HB-EGF, EGF and Amphiregulin signalling both at Erk level and at
receptor level.
In general,
my work shows that CD44 isoforms function as co-receptors for several tyrosine
kinase receptors and promote cell growth.
Die Funktion von CD44 als Ko-Rezeptorfunktion von CD44
für Wachstumsfaktorrezeptoren
Zusammenfassung
CD44 bezeichnet eine Familie von
Transmembranglykoproteinen, die in einer Vielzahl von physiologischen und
pathophysiologischen Prozessen involviert sind. Spleissvarianten von CD44, die
von Exon v6 kodierte Sequenzen enthalten, spielen in der Tumormetastasierung
eine wichtige Rolle. Die hier vorgestellte Arbeit zeigt, dass CD44 Isoformen,
die von Exon v6 kodierte Sequenzen enthalten, als Ko-Rezeptor für den
c-Met-Rezeptor agieren, einem Tyrosinkinase-Rezeptor, der in Zellwachstum und
Invasierung involviert ist. Der cMet-Rezeptor und sein Ligand “Hepatocyte
growth factor” (HGF) sind an der Tumormetastasierung beteiligt. Meine
Ergebnisse zeigen, dass eine Kooperation zwischen CD44, HGF und c-Met
stattfindet. Eine CD44-Isoform, die von Variantenexon v6 codierte Sequenzen
enthält, wird für die Aktivierung von c-Met durch HGF/SF in von Ratte und
Mensch stammenden Krebszellen benötigt. In der nicht metastasierenden Zelllinie
Bsp73 AS, die ausschließlich die CD44 Standardform exprimiert, führt HGF nicht
zur Aktivierung von c-Met. Durch Transfektion mit unterschiedlichen CD44 v6
enthaltenden Isoformen, werden die Zellen HGF-induzierbar. Antikörper gegen
zwei von CD44 Exon v6 kodierte Epitope verhindern die Autophosphorylierung von
c-Met. Die CD44 Isoform wird zur Bildung eines Signalkomplexes benötigt, der
zumindest HGF, c-Met und CD44v6 tragende Isoformen enthält. Bei dieser Funktion
als Ko-Rezeptor für einen Wachstumsfaktor könnte es sich um einen allgemeinen
Mechanismus handeln. Hierzu habe ich die Involvierung von CD44 Isoformen in der
Signaltransduktionskaskade der EGF-Rezeptor Familie untersucht. Meine
Ergebnisse zeigen, daß HB-EGF, EGF und Amphiregulin ihre Rezeptoren in
Abhängigkeit von CD44 aktivieren. CD44 v6 spezifische Antikörper können in die
Signaltansduktion über HBEGF, EGF und Amphiregulin sowohl auf der Ebene von Erk
als auch auf der Ebene des Rezeptors eingreifen.
Die hier vorgestellte Arbeit zeigt, dass CD44 Isoformen als
Ko-Rezeptor für mehrere Tyrosinkinase-Rezeptoren fungieren und das Zellwachstum
unterstützen.
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