Forschungszentrum Karlsruhe - Wissenschaftliche Berichte - FZKA 7027
Regulation of Development and Function of Different T Cell Subtypes by Rel/NF-κB Family Members
S.
Vallabhapurapu
Abstract
The Rel/NF-κB family of transcription
factors plays an important role in lymphocyte development and function and in
the regulation of innate and adoptive immune responses. It has been shown that
NF-κB is dispensable for the
development of mainstream T cells, but its role in the development of other
sub-types, such as natural killer T (NKT) cells, has not been addressed.
Similar to mainstream T cells, NKT cells also develop in the thymus although a
few thymus-independent NKT cells may exist. Thymus-dependent NKT cells are key
regulators of innate and adoptive immune responses and are involved in diverse
immune functions ranging from suppression of autoimmunity to tumor rejection.
They express the NK1.1 marker, an invariant Vα14-Jα18 T cell receptor
(TCR), and are positively selected by the major histocompatibility complex
(MHC) class I-like molecule CD1d. However, the molecular events involved
downstream of CD1d are poorly understood. This study reveals the requirement of
distinct members of the Rel/NF-κB family in both hematopoietic
and non-hematopoietic cells for the development of thymic NKT cells. Activation
of NF-κB via the classical
IκBα-regulated pathway is required within the NKT precursors for
their efficient maturation from NK1.1- precursors to mature NK1.1+
NKT cells. The Rel/NF-κB family member RelB, on the
other hand, is required in thymic stromal cells for the generation of very
early NK1.1- precursors. NF-κB-inducing kinase (NIK) has
also been shown to be required in thymic stromal cells for NKT cell development
and this study demonstrates that NIK specifically regulates both constitutive
and signal-induced DNA binding of RelB, but not RelA. Moreover, NIK-induced DNA
binding of RelB depends on the processing of inhibitory p100 to p52, revealing
an alternate pathway of NF-κB induction. Thus, Rel/NF-κB complexes activated by the classical
IκBα-regulated pathway in NKT precursors and an alternate
NIK/p100/RelB pathway in thymic stromal cells regulate different stages of NKT
cell development.
In addition to its role in lymphocyte development, NF-κB also regulates survival and proliferation of peripheral T
and B cells. At the end of an immune response, activated peripheral T cells are
eliminated by activation-induced cell death (AICD), which is predominantly
mediated by the FasL/Fas pathway. Mice with a defective Fas pathway due to
mutations in FasL and Fas have impaired AICD and develop generalized
lymphoproliferative disorder (gld)
and lymphoproliferation (lpr),
respectively. These mice have a similar phenotype characterized by progressive
accumulation of abnormal Thy1+B220+CD4-CD8-
T cells, splenomegaly, lymphadenopathy, and increased serum Ig, leading to an
autoimmune syndrome and premature death. This study demonstrates that inhibition
of NF-κB by transgenic overexpression
of a non-degradable mutant IκBα within T cells of FasL mutant gld mice prevents the accumulation of
abnormal Thy1+B220+CD4-CD8- T cells,
partially reduces serum Ig levels, and protects from developing splenomegaly
and lymphadenopathy. Block of NF-κB in T cells of gld mice compensates for the lack of
FasL/Fas-mediated cell death by sensitizing T cells to other death pathways and
thereby prevents the accumulation of abnormal Thy1+B220+CD4-CD8-
T cells.
Collectively, this study provides new insights into the biology of NF-κB: (i) essential role of distinct NF-κB complexes in different cell types during NKT cell
development, (ii) regulation of RelB complexes by alternate NIK/p100 pathway in
a signal-and cell type-dependent manner, and (iii) protection of FasL mutant
mice from developing generalized lymphoproliferative disorder by the T
cell-specific inhibition of NF-κB.
Regulation der
Entwicklung und Funktion verschiedener T-Zell Subtypen durch die Mitglieder der
Rel/NF-κB Familie
Zusammenfassung
Die Familie der Rel/NF-κB
Transkriptionsfaktoren spielt eine wichtige Rolle in der Entwicklung und Funktion
von Lymphozyten, sowie bei der Regulation der angeborenen und erworbenen
Immunantwort. Es konnte gezeigt werden, dass NF-κB für die
Entwicklung der meisten T-Zellen nicht essentiell ist, wobei seine Funktion für
die Entwicklung verschiedener Subtypen, wie z.B. natürlicher
Killer-T-(NKT)-Zellen, bisher noch nicht untersucht worden ist. Ähnlich wie die
meisten T-Zellen entwickeln sich NKT-Zellen im Thymus, obwohl auch einige
Thymus-unabhängige NKT-Zellen vorkommen können. Thymus-abhängige NKT-Zellen sind
entscheidende Regulatoren der angeborenen und erworbenen Immunantwort und sind
an verschiedenen Funktionen des Immunsystems, von Autoimmunität bis
Tumorabstoßung beteiligt. Sie exprimieren den NK1.1-Marker, einen invarianten
Vα14-Jα18 T-Zell-Rezeptor (TCR), und werden positiv selektiert durch
CD1d, welches dem Klasse-I-Haupthistokompatibilitätskomplex (major
histocompatibility complex = MHC) ähnelt. Die molekularen Ereignisse unterhalb
von CD1d sind bislang noch kaum verstanden.
Diese Studie belegt die Bedeutung
bestimmter Mitglieder der Rel/NF-κB-Familie sowohl in nicht-hämatopoetischen als auch in
hämatopoetischen Zellen für die Entwicklung Thymusabhängiger NKT-Zellen. Die
Aktivierung von NF-κB über den klassischen IκBα-regulierten
Signaltransduktionsweg wird in NKT-Vorläufern benötigt, um ein effizientes
Reifen von NK1.1- zu NK1.1+ NKT-Zellen zu gewährleisten.
Das Rel/NF-κB-Familien-Mitglied RelB hingegen ermöglicht in stromalen
Zellen des Thymus die Entwicklung sehr früher NKT-Vorläufer. NF-κB-induzierende
Kinase (NIK) in Stroma-Zellen des Thymus ist ebenfalls für die
NKT-Zell-Entwicklung notwendig. Diese Studie zeigt, dass NIK sowohl die
konstitutive als auch die Signal-induzierte DNA-Bindung von RelB, nicht aber
von RelA reguliert. Hierbei ist die NIK-induzierte DNA-Bindung von RelB von
einer Spaltung des inhibitorischen p100 zu p52 abhängig, einem alternativen Weg
der NF-κB-Induktion. Dies zeigt, dass Rel/NF-κB Komplexe, die
über den klassischen IκBα-Weg in NKT-Vorläufern aktiviert werden und der
alternative NIK/p100/RelB Signaltransduktionsweg in Thymus-Stromazellen
unterschiedliche Stadien der NKT-Entwicklung regulieren.
Neben der Lymphozyt-Entwicklung
reguliert NF-κB zusätzlich das Überleben und die Proliferation peripherer T-
und B-Zellen. Am Ende einer Immunantwort werden aktivierte, periphere T-Zellen
durch Aktivierungs-induzierten Zelltod (AICD) eliminiert, überwiegend
vermittelt durch den FasL/Fas Signalweg. Mäuse, deren
FasL/Fas-Signaltransduktionsweg aufgrund von Mutationen in FasL bzw. Fas defekt
ist, haben AICD-Beeinträchtigungen und entwickeln eine generalisierte
lymphoproliferative Erkrankung (gld)
bzw. Lymphoproliferation (lpr). Gld und lpr Mäuse haben einen ähnlichen Phänotyp, der durch progressive
Akkumulation abnormer Thy1+B220+CD8-CD4-
TZellen, Splenomegalie, Lymphadenopathie und erhöhtes Serum Ig gekennzeichnet
ist und mit einem Autoimmunsyndrom und frühem Tod einhergeht. Diese Studie
zeigt, dass Inhibition von NF-κB durch transgene Überexpression
einer nicht-abbaubaren IκBα-Mutante in T-Zellen von FasL-mutierten gld Mäusen die Akkumulation abnormer
Thy1+B220+CD8-CD4- T-Zellen
verhindert, die Serum-Ig-Spiegel
erniedrigt und vor der Entwicklung von Splenomegalie und Lymphadenopathie schützt.
Durch die Blockierung von NF-κB in T-Zellen von gld
Mäusen wird das Fehlen von FasL/Fas-vermitteltem Zelltod durch eine
Sensibilisierung der T-Zellen gegenüber alternativen Zelltod-vermittelnden
Signaltransduktionswegen kompensiert und dadurch die Akkumulation von Thy1+B220+CD8-CD4-
T-Zellen verhindert.
Zusammengefasst liefert diese Studie
neue Einsichten in die Biologie von NF-κB: (i) Belege für eine essentielle Rolle von NF-κB-Komplexen in
verschiedenen Zelltypen während der NKT-Entwicklung, (ii) Regulation von
RelB-Komplexen durch einen alternativen NIK/p100 Weg in Signal- und
Zelltyp-abhängiger Weise, (iii) Schutz von FasL-Mutanten Mäusen vor einer
generalisierten lymphoproliferativen Erkrankung durch T-Zell-spezifische
Inhibition von NF-κB.
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