Forschungszentrum Karlsruhe - Wissenschaftliche Berichte - FZKA 7171

Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization Methods for Protein Structure Prediction

Alexander Schug

Abstract
The prediction of protein tertiary structure and the understanding of the folding process remains one of the outstanding challenges in biological physics. While theoretical models for protein structure prediction that partially rely on experimental information have shown consistent Progress, the development of de-novo stategies that rely on sequence information alone is much more complicated. If one assumes that a protein is in thermodynamic equilibrium with its environment, its native state corresponds to the global minimum of its free-energy landscape. The free-energy of the system is accessible by ensemble averaging of the combined intemal energy of protein and solvent, or directly in a free-energy forcefield. Here an implicit solvation model approximates interactions of the system protein and solvent as well as most of the entropic contributions. As a major challenge remains the search for the global minimum for which different stochastic optimization methods were developed and applied. Using these methods it was possible to predict the structure of helical proteins from different protein families ranging in size from 20 to 60 amino acids. Starting with random initial conformations we achieved a high agreement with experimental data.

Freie Energie Simulationen mittels stochastischer Optimierungsmethoden für die Proteinstruktur

Zusammenfassung
Die Vorhersage der Tertiärstruktur eines Proteins und das Verständnis des zugehörigen Faltungsvorganges stellen eine große Herausforderung in der biologischen Physik dar. Obwohl theoretische Modelle für die Proteinstrukturvorhersage, die auf experimentelle Daten zurückgreifen, ständigen Fortschritt zeigen, ist die Entwicklung von Methoden, die einzig auf die Sequenzinformation zurückgreifen, um ein vielfaches aufwändiger. Unter der Annahme, dass der native Zustand eines Proteins im thermodynamischen Gleichgewicht mit seiner Umgebung ist, entspricht dieser dem globalen Minimum seiner freien Energie. Die freie Energie des Systems ist entweder über eine Ensemble Mittlung der kombinierten inneren Energien von Protein und Solvent zugänglich oder man greift direkt auf ein geeignetes Kraftfeld für die freie Energie zurück. In dieser Arbeit nähert ein implizites Lösungsmittelmodell die Wechselwirkungen des Systems Protein-Solvent sowie die wesentlichen entropischen Beiträge an. Es verbleibt die Herausforderung der globalen Minimierung, für die verschiedene stochastische Optimierungsstrategien entwickelt und angewandt worden sind. Mittels dieser Methoden war es möglich, die native Struktur verschiedener helikaler Proteine der Größe 20 bis 60 Aminosäuren erfolgreich von zufälligen Startstrukturen ausgehend vorherzusagen. Diese Strukturen sind in hoher Übereinstimmung mit experimentellen Daten.

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