Forschungszentrum Karlsruhe - Wissenschaftliche Berichte - FZKA 7321
Inhibition of c-Jun/ATF2 phosphorylation, Transrepression of
c-Jun/c-Fos: Two modes of regulation of the transcription factor AP-1 activity by
Glucocorticoid Receptor
Sylwia Sekula
Abstract
Changes in the environment lead to the activation of
multi-component signaling networks. The intracellular Mitogen-Activated Protein
Kinase (MAPK) signaling cascades transfer the signal from the cell membrane to
the nucleus, leading to the regulation of gene expression. Expression of genes
in response to the signaling is mediated through the activation of
transcription factors, such as Activator Protein 1 (AP-1).
AP-1 is a family of transcription factors made of different
dimers from Jun, Fos and ATF families of proteins. Different AP-1 dimers, such
as c-Jun/c-Fos and c-Jun/ATF2 regulate different subset of target genes whose
products regulate different aspects of cell function like proliferation,
inflammation or cell death.
c-Jun/c-Fos and c-Jun/ATF2 are activated by different
mechanisms. For example the activation of the Erk MAPK cascade leads to an
increase in the expression of Fos, and consequently to an activation of c-Jun/c-Fos.
The activation of JNK cascade induces the phosphorylation of c-Jun and ATF2
leading to an increased activity of c-Jun/ATF2.
The function of c-Jun/c-Fos and c-Jun/ATF2, in order to
prevent the overexpression of the target genes which might lead to pathological
changes, must be negatively regulated. One mechanism of negative regulation is
the transrepression of AP-1 by the Glucocorticoid receptor (GR). Previous
results show that in transrepression GR is recruited to the promoter bound
c-Jun/c-Fos through an interaction with nTrip6, a nuclear isoform of the LIM
domain protein Trip6. This interaction is essential for transrepression.
Results presented in this work show that the transcriptional
activity of c-Jun/ATF2 is not regulated by GR in this manner. Indeed,
c-Jun/ATF2 does not interact with nTrip6, and is not transrepressed by GR.
However, GR represses c-Jun/ATF2 function by inhibiting the JNK-mediated
phosphorylation of c-Jun.
An increased activity of AP-1, through expression of its
target genes can lead to pathological conditions, like a sustained
inflammation. Two mechanisms of AP-1 repression by GR can act in concert to
block the overexpression of AP-1 target genes, consequently preventing an
excessive inflammatory response.
Die Inhibition der
Phosphorylierung von c-Jun/ATF2 sowie die Transrepression von c-Jun/c-Fos: zwei
unterschiedliche Formen der Regulation der Aktivität des Transkriptionsfaktors
AP-1 durch den Glukokortikoidrezeptor
Zusammenfassung
Veränderungen in der
Umwelt aktivieren Mehrkomponenten-Signal¬netzwerke. Signalkaskaden, die über
intrazelluläre Mitogen-Aktivierte Protein¬kinasen (MAPK) laufen, übertragen das
Signal von der Zellmembran zum Nukleus und führen dort zur Genregulation. Die Genexpression
als Antwort auf diese Signale wird über die Aktivierung von
Transkriptionsfaktoren – wie z.B. dem Aktivierungsprotein 1 (AP-1)
– vermittelt.
AP-1 bildet eine
Familie von Transkriptionsfaktoren, die aus Dimeren von Jun-, Fos- und
ATF-Familienproteinen besteht. Unterschiedliche AP-1 Dimere wie c-Jun/c-Fos und
c-Jun/ATF2 regulieren unterschiedliche Unter¬gruppen von Zielgenen. Deren
Genprodukte regulieren wiederum unter¬schied¬liche Aspekte der Zellfunktion wie
Proliferation, Entzündung und Zelltod.
C-Jun/c-Fos und
c-Jun/ATF2 werden über unterschiedliche Mechanismen aktiviert. Die Aktivierung
der Erk-MAPK-Kaskade führt zum Beispiel zu einer Steigerung der Expression von
Fos und damit zu einer Aktivierung von c-Jun/c-Fos. Die Aktivierung der JNK-Kaskade
induziert die Phosphorylierung von c-Jun und ATF2; dieses führt zu einer
erhöhten Aktivität von c-Jun/ATF2.
Um die zu starke,
zu pathologischen Änderungen führende Expression der Zielgene zu vermeiden,
muss die Funktion von c-Jun/c-Fos und c-Jun/ATF2 negativ reguliert werden. Ein
Mechanismus der negativen Regulation ist die Transrepression von AP-1 durch den
Glukokortikoidrezeptor (GR). Vorherige Resultate zeigten, dass bei der
Transrepression GR durch die Interaktion mit nTrip6 an Promoter-gebundenes
c-Jun/c-Fos rekrutiert wird – bei nTrip6 handelt es sich um eine nukleäre
Isoform des LIM-Domänenproteins Trip6. Diese Interaktion ist für die
Transrepression essentiell.
Die Ergebnisse
dieser Arbeit zeigen, dass die Transkriptionsaktivität von c-Jun/ATF2 nicht in
dieser Weise reguliert ist. In der Tat interagiert c-Jun/ATF2 nicht mit nTrip6
und wird nicht durch GR transreprimiert. Hingegen unterdrückt GR die c-Jun/ATF2
Funktion durch Inhibition der JNK vermittelten Phosphorylierung von c-Jun.
Eine übermäßige
Aktivität von AP-1 kann über die Expression der Zielgene zu pathologischen
Zuständen wie anhaltender Entzündung führen. Die zwei Mechanismen der
Unterdrückung von AP-1 durch GR können bei der Blockade der übermäßigen,
AP-1-vermittelten Expression von Zielgenen zusammenwirken und dadurch eine
unverhältnismäßige Entzündungsreaktion vermeiden.
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