Kleine Moleküle zur Manipulation von Leukozyten

K. Schmitz

K. Schmitz, Institut für Organische Chemie, Karlsruher Institut für Technologie, Fritz-Haber-Weg 6, 76131 Karlsruhe

Email: katja.schmitz@kit.edu

Die übermäßige Einwanderung von Leukozyten in entzündetes Gewebe ist ein Merkmal zahlreicher Erkrankungen wie Asthma, Schuppenflechte oder Arthritis. Dabei folgen die Leukozyten einem Gradienten von Chemokinen, kleinen Proteinen, die als Reaktion auf entzündliche Reize ausgeschüttet werden und Rezeptoren auf den Immunzellen aktivieren.

Auf der Suche nach Inhibitoren für die Chemokin-Rezeptor-Wechselwirkung wurden Mikroarrays mit biologisch aktiven kleinen Molekülen auf Bindung an ausgewählte Chemokine gescreent.^[1] Darüber hinaus wurde eine Bibliothek von Peptiden und Peptoiden synthetisiert, die an das ELR-Motiv des Chemokins Interleukin-8 binden sollen, das notwendig für die Aktivierung des Rezeptors ist. In einem rationellen Ansatz wurden Komplexe ausgewählter Chemokine mit Teilstücken ihrer Rezeptoren im Computermodell betrachtet. Der Austausch einzelner Aminosäuren der Rezeptorpeptide in diesem Modell erlaubt eine Vorhersage über Änderungen in der Bindungsenergie und damit die Identifikation von Aminosäuren, die für die Bindung essenziell sind.^[2]

Alle Leitstrukturen werden zurzeit über Fluoreszenzpolarisation oder Oberflächenplasmonresonanz auf ihrer Bindung an rekombinant exprimierte und gereinigte Chemokine getestet. Darüber hinaus wird ihre biologische Aktivität in Chemotaxis- und Aktinpolymerisationsassays untersucht. Moleküle, die stark an die Chemokine binden und die Migration von Leukozyten unterdrücken, werden als Kandidaten für Wirkstoffe gegen entzündliche Erkrankungen weiterentwickelt.

[1] K. Schmitz, S. J. Haggarty, et al., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 11346-7.

[2] I. Meliciani, K. Klenin, et al., J. Chem. Phys. 2009, 131, 034114.